KK系列 解读：中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控巨匠共鸣（2021）

抽象KK系列

重症医学科简单面对多重耐药（multidrug resistance，MDR）、普通耐药（extensive drug resistance，XDR）、致使全耐药（pandrug resistance，PDR）细菌的困扰。在多样耐药菌中，以革兰氏阴性杆菌常见，最弥留的是碳青霉烯耐药的革兰阴性杆菌，如耐碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（carbapenem resistant Enterobacteriaceae，CRE）。

CRE的危境要素有哪些？CRE感染的危境要素主要包括：既往屡次或长期入院；入住ICU；收受过侵入性查验或养息；近期收受过手术养息；血液肿瘤等免疫力低下患者；严重的基础疾病；行使过多种抗菌药物（喹诺酮类、第三代或第四代头孢菌素以及碳青霉烯类）；CRE的定植等。CRE感染养息费劲，病死率高，抗菌药物单药（尤其是多黏菌素和替加环素）养息的疗效不可令东说念主舒心，不竭需要联结用药。什么是CRE？CRE是指对亚胺培南、好意思罗培南、厄他培南或多利培南任何一种碳青霉烯类抗生素耐药[如亚胺培南、好意思罗培南、多利培南最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）≥4 mg/L，或厄他培南MIC≥2 mg/L］，或者证据产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌。现成见上，原先所指的肠杆菌科现已升格为肠杆菌目，包括7个科。自然对亚胺培南非敏锐的细菌（摩根摩根菌、变形杆菌属、普罗威登菌属）归到摩根菌科，沙雷菌属包摄于耶尔森菌科。本共鸣仍沿用修改前的肠杆菌科的界说，CRE以CRE菌株以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌最为常见。碳青霉烯耐药机制

产碳青霉烯酶

高产AmpC酶或超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum β-lactamases，ESBLs）归并外膜孔卵白缺结怨（或）外排泵高抒发

常见的碳青霉烯酶包括KPC、NDM、IMP、VIM和OXA-48。KPC属于A类酶（丝氨酸碳青霉烯酶），NDM是肠杆菌科细菌中最常见的金属酶，主要见于大肠埃希菌、暗沟肠杆菌。金属酶不水解氨曲南，药敏戒指氨曲南敏锐，其他β-内酰胺类抗生素大多耐药，不竭辅导产金属酶，其活性不可被阿维巴坦、法硼巴坦、雷利巴坦灭活或扼制。OXA-48类酶（OXA-48、OXA-232、OXA-181）属于D类酶（丝氨酸碳青霉烯酶），常见于肺炎克雷伯菌，只水解青霉素类和碳青霉烯类，不水解超广谱头孢菌素类，常发扬为对碳青霉烯类抗生素低水平耐药，而三代、四代头孢菌素敏锐，其酶活性能被阿维巴坦扼制，但不可被法硼巴坦、雷利巴坦扼制。

救治原则

当培养到CRE，应当永别定植或感染，一般来说，临床无菌标天职离到CRE，多为致病菌，病死率高，应实时赐与有用的抗菌养息，如为血流感染，应勤劳寻找、积极治理感染源。

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抗感染养息包括单药养息和联结养息，应字据药敏戒指联结感染部位选择抗菌养息决议。CRE感染常需联结使用抗菌药物，尤其是血流感染（现在除头孢他啶/阿维巴坦敏锐的不错单药养息）、核心神经系统感染和同期存在多部位感染的患者。

参考药物

CRE简单只对替加环素、多黏菌素和新式β-内酰胺酶扼制剂复方制剂如头孢他啶/阿维巴坦等敏锐性高，对绝大部分β-内酰胺类抗生素包括碳青霉烯类均高度耐药，对喹诺酮类也高度耐药，对氨基糖苷类耐药性不一。

1.多黏菌素：多黏菌素属阳离子多肽类抗菌药物，临床行使的为多黏菌素B硫酸盐（polymyxin B sulfate）、多黏菌素E硫酸盐（polymyxin E sulfate）和多黏菌素E甲磺酸盐（colistimethate sodium，CMS）。多粘菌素可用于养息血流感染、VAP、腹腔感染、核心神经系统感染，在养息时刻暴戾初度赐与负荷剂量。部分患者可在静脉给药的同期脑室内给药养息核心神经系统CRE感染和雾化吸入养息CRE肺炎。肾功能不全者CMS需鼎新剂量。本类药物不推选单独行使。

2.替加环素：替加环素属时刻依赖性、长抗菌药物后效应的药物。其使用应当首剂加倍，然后50mgq12h，可用于养息HAP（包括VAP）、皮肤软组织感染和腹腔感染。一般推选两药或三药联结，常与多黏菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类等联结。由于在血液和脑脊液中浓度低，该药不旧例推选用于CRE血流感染和核心神经系统感染。

3.磷霉素：磷霉素可扼制细菌细菌壁的合成，为疏水性小分子，与多种抗菌药物联结行使时呈协同作用。口服剂型旧例剂量下血液中浓度不高。该药主要以原形从肾脏排泄，尿液中浓度高，口服主要用于养息尿路感染。磷霉素钠打针剂单用仅适用于尿路感染，联结其他抗菌药物（包括多黏菌素、替加环素、氨基糖苷类和碳青霉烯类抗生素等）可用于CRE所致的肺部感染、腹腔感染、血流感染等养息。在肾功能正常的时刻，推选3-4 g每8小时1次或每6小时1次。

4.米诺环素：米诺环素口服汲取后，生物利费用高达95%，卵白联结率为76%，药物可渗入到大多半组织和体液中，且不错进入细胞内。米诺环素脂溶性高，易透过血脑樊篱，在核心神经系统感染时药物在脑脊液中可达较高浓度。国内无米诺环素打针剂，米诺环素口服首剂200mg，以后100 mg每12小时1次；或在初度用量后，50 mg每6小时1次。

5.多西环素：多西环素国内有口服和静脉制剂，口服汲取敷裕。72 h内约40%原形药物经肾排泄，尿液浓度高，合适于养息尿路感染。成东说念主推选剂量为首日100 mg每12小时1次，以后100mg每天1次，关于较为严重的感染如慢性尿路感染，推选领受100mg每12小时1次。比较于米诺环素，多西环素透过血脑樊篱的才气弱，脑脊液浓度低。

6.氨基糖苷类：常用氨基糖苷类主要包括阿米卡星、异帕米星、妥布霉素和庆大霉素，属浓度依赖性抗菌药物，对革兰阴性杆菌的抗菌药物后效应较长。暴戾逐日1次给药决议，常用剂量为庆大霉素和妥布霉素5 mg/kg、阿米卡星15 mg/kg和异帕米星8 mg/kg（严重者15 mg/kg）。养息严重感染时，不管肾功能情景均应赐与初度负荷剂量以保证速即达到有用浓度。氨基糖苷类常联结其他抗菌药物如碳青霉烯类、β-内酰胺酶扼制剂复方制剂或替加环素养息CRE引起的重症感染。

7.碳青霉烯类：CRE属于碳青霉烯类耐药的细菌，本药物不推选旧例选用。对碳青霉烯类抗生素MIC≤8mg/L的CRE感染可通过加大剂量（如好意思罗培南2g每8小时1次）并延伸静脉滴注时刻至4h，可使血药浓度高于MIC的时刻（T>MIC）延伸，赢得一定的临床疗效。

8.头孢他啶阿维巴坦：未必扼制包括碳青霉烯酶在内的A类、C类β-内酰胺酶，同期还对某些D类酶（OXA-10，OXA-48）具有扼制作用，可是对B类β-内酰胺酶（金属酶）无效，可用于复杂性腹腔感染，HAP和VAP，养息决议选择有限的成东说念主患者中肺炎克雷伯菌、暗沟肠杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌引起的感染。此外，FDA还批准该药用于复杂性尿路感染。头孢他啶/阿维巴坦旧例推选给药决议为2.5 g每8小时1次，输注时刻2 h。养息腹腔感染时，应联结硝基咪唑类药物。

9.其他：氨曲南/阿维巴坦：临床Ⅲ期，主要稳当证为产金属酶肠杆菌科细菌所致的严重感染。氨曲南是养息革兰阴性杆菌感染的单环类β-内酰胺类抗生素，对金属酶安闲，与阿维巴坦联结后对产A类、B类以及C类β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌均深切一定的抗菌活性。好意思罗培南/法硼巴坦：法硼巴坦属于硼酸复合物的新一代酶扼制剂，未必扼制包括碳青霉烯酶在内的A类、C类β-内酰胺酶，对B类和D类β-内酰胺酶无效。好意思罗培南/法硼巴坦于2017年8月由FDA批准上市，其配比为1∶1（好意思罗培南2.0g，法硼巴坦2.0g），FDA已批准的稳当证为成东说念主复杂性尿路感染，推选剂量为4.0g每8小时1次，输注3 h。现在该药正在进行CRE感染所致HAP，VAP及血流感染等严重感染的Ⅲ期临床经营。亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦：雷利巴坦结构上与阿维巴坦相同，属于DABCOs酶扼制剂，未必扼制包括碳青霉烯酶在内的A类、C类β-内酰胺酶，但不可扼制B类和D类酶的活性。亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦于2019年7月被FDA批准上市，其配比为2∶2∶1（亚胺培南0.5 g，西司他丁0.5 g，雷利巴坦0.25 g）。主要稳当证为复杂性尿路感染、复杂性腹腔感染、HAP及VAP。推选给药剂量为0.5 g（以亚胺培南蓄意）每6小时1次，静脉滴注0.5 h。

联结用药决议

CRE感染联结养息可能有更多的获益，联结决议中主要为以多粘菌素、替加环素、碳青霉烯为主。

1.多黏菌素：现在关于CRE引起的严重感染常推选多黏菌素与替加环素、碳青霉烯类、磷霉素或氨基糖苷类联结决议，但应属目多黏菌素与氨基糖苷类联结会加多肾毒性和神经系统毒性。

2.替加环素：一般推选替加环素与多黏菌素、碳青霉烯类、磷霉素或氨基糖苷类联结养息CRE感染。

3.碳青霉烯：以碳青霉烯类为基础的联结决议对CRE有较好的协同作用，含碳青霉烯类的两药或三药联结决议要优于替加环素、多黏菌素或磷霉素的单药行使；当菌株对碳青霉烯类的MIC>8 mg/L时，不再暴戾选用含碳青霉烯类的联结用药决议。体外经营标明双碳青霉烯类（多利培南或好意思罗培南联结厄他培南）联结可增强抗菌作用，临床亦有双碳青霉烯类见效养息CRE感染的案例报说念。

4.其他联结：氨曲南对金属酶安闲，以氨曲南为基础的联结用药常用于产金属酶的CRE感染。体外经营标明氨曲南与头孢他啶/阿维巴坦对产金属酶菌株有协同作用，临床经营辅导两者联结养息产金属酶CRE血流感染的病死率要显耀低于其他养息决议。此外，磷霉素联结氨基糖苷类对CRE也有用。

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核心神经系统CRECRE也有用CRE所致核心神经系统感染的养息包括全身静脉给药和脑室内给药，可字据体外药敏戒指选择敏锐和易透过血脑樊篱的药物，如好意思罗培南（MIC≤ 8 mg/L）、磷霉素等药物，同期需字据药物血脑樊篱通透才气加多剂量。有经营以为联结养息疗效可能优于单药养息。脑室内给药包括多CMS、多黏菌素B硫酸盐，氨基糖苷类稀释后进行脑室内打针（表2），但需属目脑室内局部给药导致的化学性炎症。核心神经系统感染疗程常需要3-4周致使更长的时刻。在积极抗感染的同期需尽早湮灭脑室内或者腰大池置管。

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血流感染

养息宜选用血浓度较高的药物，包括多黏菌素、头孢他啶/阿维巴坦、氨基糖苷类（阿米卡星、异帕米星）及磷霉素等，其中头孢他啶/阿维巴坦在疗效与安全性上深切出上风。替加环素限用于养息决议有限时，应加大剂量，并与其他药物联结。CRE引起血流感染除头孢他啶/阿维巴坦外，单药养息失败率较高，常需联结行使。常用抗菌药物联结养息决议主要包括以多黏菌素为基础的联结、以头孢他啶/阿维巴坦为基础的联结（针对产金属酶CRE联结氨曲南）和以替加环素为基础的联结（替加环素MIC<1mg/L），关于重症患者必要时可予三药联结养息。字据血流感染类型和养息反馈，血流感染疗程简单为2周。如存在心内膜炎或血栓性静脉炎，血管内存在东说念主工植入物，开动养息后2-4d血培养仍阳性，存在血源性迁徙灶等复杂血流感染，则疗程相应延伸。

肺部感染

头孢他啶/阿维巴坦在肺泡衬液的浓度不错达到血浓度的30%以上，可行为敏锐CRE所致肺炎的首选养息。替加环素旧例剂量静脉给药后，在肺泡上皮细胞衬液中的AUC 0-12 h（2.28 mg·h/L）比血清AUC 0-12 h约高32%。CMS150mg每8小时1次静脉给药达稳态浓度情况下肺泡衬液浓度为1.48-28.90 mg/L。多黏菌素和替加环素一般不暴戾单独用于CRE肺炎的养息，需要联结养息或加大给药剂量，多黏菌素需联结局部雾化养息。

雾化吸入的氨基糖苷类抗生素有妥布霉素、阿米卡星和庆大霉素，雾化吸入阿米卡星400mg逐日2次，肺泡衬液药物浓度中位数为976.07 mg/L。CMS用于雾化吸入的经营数据较多黏菌素B硫酸盐多，吸入多黏菌素B硫酸盐也能在肺泡衬液达到较高浓度，并赢得宽广临床疗效及微生物破除恶果。每次雾化吸入CMS 30-60 mg活性单元或多黏菌素B硫酸盐25-50mg，溶于2-4ml生理盐水，逐日2次。雾化吸入时需属目患者气说念痉挛的发生。

腹腔感染

既往多推选以替加环素或多黏菌素为基础的联结养息决议，联结的药物可字据药敏选择磷霉素、氨基糖苷类、复方磺胺甲噁唑（SMZco）、四环素类。频年来，新的酶扼制剂复方制剂（头孢他啶/阿维巴坦、好意思罗培南/法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦）迟缓插足临床行使，养息CRE引起的腹内感染（cIAI）均有很好疗效，且与传统决议比较，不良反馈更小。其中头孢他啶/阿维巴坦需与硝基咪唑类联结使用，而好意思罗培南/法硼巴坦［59］、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦［60］可单药使用。

尿路感染

大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌是尿路感染最常见病原菌，急性单纯性尿路感染的养息宜选用口服抗菌药物养息，可字据药物敏锐侦查戒指选择如磷霉素氨丁三醇，米诺环素/多西环素或SMZco。急性肾盂肾炎可选择头孢他啶/阿维巴坦、CMS，好意思罗培南/法硼巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦等，针对大肠埃希菌（磋议产金属酶），可选择CMS、磷霉素钠、阿米卡星等。

皮肤软组织感染

在养息CRE皮肤软组织感染时KK系列，可选择在皮肤软组织有较高组织浓度的药物如替加环素、多黏菌素等。头孢他啶/阿维巴坦养息CRE所致皮肤软组织感染值得尝试。

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